Анатомия человека. Медицинский сайт.

АКТГ, а также a-МСГ, b-МСГ, g-МСГ, g- и b-липотропин, b-эндорфин входят в группу пептидов, имеющих общее с АКТГ происхождение (производные проопиомеланокортина - ПОМК). Ген, ответственный за синтез ПОМК, локализуется на 2-й хромосоме и состоит из 3 экзонов. Молекула ПОМК включает 241 аминокислотный остаток и имеет молекулярную массу 28500 Д. В процессе посттрансляционного процессинга ПОМК подвергается различным изменениям (гликозилирование, ферментативное отщепление, фосфорилирование, ацетилирование и др.) с отщеплением молекулы АКТГ (1-39), N-терминального пептида (1-131), b-липотропина (1-91) и других гормонов. В средней доле гипофиза взрослого человека, которая четко определяется в период эмбриональной жизни и при беременности, образуется a-МСГ (1-13) и АКТГ-подобный пептид (18-39), b-липотропин, который в последующем расщепляется на g-липотропин и b-эндорфин. b-МСГ (37-58 аминокислоты g-липотропина) у человека, вероятнее всего, является продуктом постсекреторного протеолиза.

Работами последних лет показано, что меланоцитостимулирующая активность a-, b-, g-МСГ обусловлена тетрапептидным кором, включающим следующие аминокислоты: His-Phe-Arg-Trp. Как известно, молекула АКТГ имеет также меланоцитостимулирующую активность, которая также связана с наличием тетрапептидного кора. Раньше считалось, что помимо b-эндорфина другие опиоидные гормоны (энкефалины) также образуются в гипофизе из ПОМК. Установлено, что эти соединения являются производными проэнкефалина и продинорфина, которые были обнаружены в головном мозге и мозговом слое надпочечника. Ген препроэнкефалина А и препроэнкефалина В (продинорфина) имеют много общего с геном ПОМК. Ген препроэнкефалина А также состоит из трех экзонов, а ген препроэнкефалина В - из 4 экзонов. Кроме того, показано, что пептиды, производные ПОМК, выявляются в гипоталамусе, гонадах, желудочно-кишечном тракте и плаценте (I. Tanaka и соавт.,1982), где они выполняют функцию нейротрансмиттеров.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ, кортикотропин). АКТГ человека представляет собой одиночную пептидную цепь, состоящую из 39 аминокислотных остатков, последовательность которых такая: H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe-OH.

В лаборатории, руководимой Ю. А. Панковым, была установлена структура китового АКТГ, который оказался первым кортикотропином животного происхождения, идентичным по структуре АКТГ человека. В молекуле АКТГ других млекопитающих имеется различие всего в одной или двух аминокислотах в участке молекулы между 25 и 33 аминокислотными остатками. Молекулярная масса АКТГ человека 4500.Установлено, что всеми биологическими свойствами АКТГ (влияние на стероидогенез, функциональная специфичность) обладает N-концевой фрагмент гормона, включающий 24 аминокислотных остатка с идентичной последовательностью аминокислот у АКТГ различных видов животных и человека. При изучении стероидогенной активности различных фрагментов АКТГ было установлено, что АКТГ 1-13 имеет такую низкую активность, которая увеличивается по мере удлинении молекулы АКТГ и достигает полной активности у фрагмента АКТГ 1-18, идентичной той, которая наблюдается у АКТГ 1-23 и АКТГ 1-24. Синтетический АКТГ 1-24 имеет более длительный период полураспада, чем АКТГ 1-18, поэтому он успешно применяется в клинической практике.

Фрагмент гормона, содержащий аминокислотные остатки в положении 22-39, отвечает за иммунологические свойства АКТГ. В этом участке молекулы выявляются межвидовые различия в последовательности таких аминокислот, как серин, глицин, глютаминовая кислота, наиболее постоянно в положениях 31 и 33.Считается, что стероидогенная активность (биологическое действие гормона) представлена аминокислотами в положении от 6 до 10 (His-Phe-Arg-Trp-Gly), а аминокислотные остатки в положении 15-18 (Lys-Lys-Arg-Arg) отвечают за связывание гормона с рецептором. Фрагмент молекулы 11-21 ответствен как за "узнавание", так и первичное комплексирование гормона с рецептором. Этот фрагмент вместе с карбоксильным концом молекулы создает стабильность и предохраняет молекулу АКТГ от ферментативного разрушения в период нахождения его в кровяном русле.

В отношении органа-мишени АКТГ имеет два четко выраженных действия: влияние на стероидогенез и влияние на поддержание массы надпочечника на нормальном уровне. Кортикотропин, как описано выше, взаимодействует с плазматическими рецепторами мембраны клетки надпочечника и активирует аденилатциклазу. Происходят увеличение цАМФ и стимуляция цАМФ-зависимых протеинкиназ, и, в частности, протеинкиназы А. Фосфорилирование ключевых ферментов и гистонов ведет к проявлению биологического действия АКТГ.

Главное действие протеинкиназ направлено на стимуляцию стадии, которая лимитирует скорость образования прегненолона из холестерина, катализируемого десмолазой холестерина. Активируются протеинкиазы, контролирующие переход эфиров холестерина в холестерин и далее в прегненолон. Одновременно усиливается образование лабильного белка, участвующего в синтезе полифосфинозидов, транспортирующих холестерин внутрь митохондриальных мембран и обеспечивающих его взаимодействие с десмолазой холестерина и начало биосинтеза кортикостероидов. При этом наблюдается не только усиление гидролиза эфиров холестерина путем активации фермента холинэстеразы, но и угнетение синтеза эфиров холестерина через ингибирование активности фермента синтетазы эфиров холестерина.

Таким образом, АКТГ стимулирует синтез кортизола, так как запасы кортизола в надпочечнике незначительны. Одновременно отмечается и повышение секреции кортизола. Эти влияния АКТГ можно подразделить на быстрые и пролонгированные. Быстрое или острое действие АКТГ проявляется уже через несколько минут и характеризуется стимуляцией конверсии холестерина в прегненолон при одновременном увеличении доставки свободных эфиров холестерина. Пролонгированное влияние АКТГ заключается в поддержании массы надпочечника (см. ниже) через увеличение синтеза белков, включая синтез ферментов, необходимых для биосинтеза кортикостероидов.

Влияние АКТГ на поддержание массы надпочечника опосредуется также через стимуляцию цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые, осуществляя фосфорилирование белков рибосом, увеличивают синтез белка, необходимого для активирования РНК-полимеразы. Стимулируется синтез ДНК, РНК и новых белков, необходимых для образования новых клеток в надпочечниках. Этим механизмом АКТГ влияет на увеличение массы надпочечника в основном за счет сетчатой и пучковой зон. Под влиянием АКТГ происходит снижение содержания холестерина и аскорбиновой кислоты в тканях надпочечника. Если холестерин используется непосредственно для стероидогенеза, то аскорбиновая кислота, очевидно, опосредует синтез гормонов.

Наряду с прямым влиянием АКТГ на надпочечники известно и вненадпочечниковое действие кортикотропина. В жировой ткани он усиливает процессы липолиза, стимулирует поглощение аминокислот и глюкозы мышечной тканью, вызывает гипогликемию, стимулируя высвобождение инсулина из b-клеток поджелудочной железы. АКТГ влияет на процессы пигментации (участок тетрапептидного кора молекулы). Заболевания, сопровождающиеся высоким содержанием АКТГ в плазме (болезнь Аддисона, синдром Нельсона), характеризуются избыточной пигментацией.

Гипофиз человека содержит 0,25 мг (250 мкг) АКТГ; количество АКТГ, секретируемого за сутки, составляет 25-50 мкг. Уровень АКТГ в сыворотке (или плазме) крови колеблется от 10 до 70-80 пг/мл, причем его содержание в ранние утренние часы составляет от 10 до 150 пг/мл, а вечером - от неопределяемых до 85 пг/мл. Период полураспада при определении биологическим методом составляет 3-9 минут, при использовании радиоиммунологического метода 7-12 минут. Для секреции АКТГ характерен суточный ритм (на рис. 8). Максимум снижения определяется между 18 и 23 ч), а наибольшее повышение уровня АКТГ в сыворотке крови приходится на утро (6-8 ч).

Секреция АКТГ на некоторое время опережает повышение уровня кортизола в крови. Основная роль в поддержании суточного ритма секреции принадлежит внешним факторам. Так, у слепых и при изоляции здоровых лиц от внешних факторов имеет место так называемый "свободный ритм" кортизола с продолжительностью от 25 до 33 часов. Сильная стрессовая ситуация приводит к перерыву суточного ритма, который имел место к началу стресса, с резким повышением кортизола в крови приблизительно через 25-30 минут от начала стресса.

Кроме того, перелет из восточного в западное полушарие сопровождается включением адаптационного механизма, приводящего к изменению суточного ритма соответственно новым факторам внешней среды, для чего требуется 7-10 дней. Суточный ритм секреции АКТГ устанавливается уже на первом году жизни. С возрастом происходит сдвиг акрофазы (наивысшая точка секреции) влево и у пожилых она наблюдается на 3 часа раньше.

Контроль секреции АКТГ осуществляется гипоталамусом (см. "Гипофизотропные гормоны"). Замыкание длинной цепи обратной связи происходит с участием ЦНС на уровне гипоталамуса через вовлечение таких гуморальных факторов, как кортиколиберин и вазопрессин. Отрицательная обратная связь регуляции секреции АКТГ осуществляется глюкокортикоидами, которые на уровне гипоталамуса угнетают секрецию кортиколиберина нейронами гипоталамуса, а на уровне гипофиза ингибируют активность кортикотрофов через снижение аффинности рецепторов клеток, секретирующих кортикотропин, к кортиколиберину. Различают быструю (в течение нескольких минут) и замедленную реакцию угнетения секреции АКТГ под влиянием глюкокортикоидов. Второй тип реакции оперирует через влияние глюкокортикоидов на экспрессию гена ПОМК. Быстрый тип угнетения секреции АКТГ осуществляется прямым влиянием глюкокортикоидов на кортикотрофы передней доли гипофиза. Установлено наличие 2 типов рецепторов к глюкокортикоидам. Рецепторы 1-го типа имеют наибольшую аффинность к кортикостерону и далее ее уменьшением к альдостерону и дексаметазону, тогда как рецепторы 2-го типа имеют наибольшую аффинность к дексаметазону, а далее к кортикостерону и альдостерону. Эта саморегулирующая система имеет компоненты, через которые поступают корригирующиие сигналы из ЦНС (стресс, боль, возбуждение, гипогликемия, травма, пирогены и др), влияющие на скорость синтеза и высвобождения кортиколиберина. Показано, что гипогликемия и повышение температуры (пирогены) активируют гипоталамо-гипофизарную систему через непосредственное влияние на базомедиальную область гипоталамуса, а лихорадка дополнительно - через высвобождение различных цитокинов и в первую очередь интерлейкина-1, интерлейкина-2 и интерлейкина-6, которые стимулируют высвобождение кортиколиберина. Кроме того, в регуляции высвобождения кортиколиберина участвуют различные моноамины: дофамин, норадреналин, ацетилхолин, g-аминомасляная кислота. Исследованиями установлено, что помимо цитокинов (интерлейкин-1, - 2,6 и фактор некроза опухолей) в стимуляции кортиколиберина принимают участие нейропептиды (пептид NPY), нейроамины (ацетилхолин, норадреналин и 5-гидрокситриптофан). К ингибиторам секреции кортиколиберина относятся: g-аминомасляная кислота, опиоиды, вещество Р, предсердные натрийуретические пептиды и оксид азота. Показано, что стимуляция секреции АКТГ сопровождается повышенным высвобождением и других ПОМК-производных пептидов: b-липотрофина, b-эндорфина, g-МСГ. Высвобождение кортикотропина по принципу "ультракороткой" цепи обратной связи угнетает дальнейшее высвобождение и синтез АКТГ. Кроме того, по "короткой" цепи обратной связи АКТГ ингибирует синтез и высвобождение кортиколиберина.

Меланоцитостимулирующий гормон (МСГ). Вырабатывается МСГ в средней доле гипофиза, которая имеется у низших животных и млекопитающих. У человека она практически отсутствует, а клетки, характерные для средней доли гипофиза, единично представлены в дистальной части гипофиза. При беременности наблюдается увеличение объема средней доли гипофиза с повышением ее функциональной активности.

a-МСГ представляет собой простую полипептидную цепь, включающую такую последовательность 13 аминокислотных остатков: Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val. Молекулярная масса a-МСГ составляет 1800 Д. Он высвобождается из молекулы АКТГ путем протеолиза и ацетилирования N-концевого фрагмента. У человека a-МСГ обнаруживается лишь в опухолях и в гипофизах плода. a-МСГ выявляется в различных отделах ЦНС, но его N-концевой фрагмент не ацетилирован, так как N-ацетилирующая активность слабо представлена в клетках передней доли гипофиза и отсутствует в других областях ЦНС.

b-МСГ изолирован из гипофиза млекопитающих. Его молекула включает 18 аминокислотных остатков. До недавнего времени считалось, что гипофиз человека продуцирует b-МСГ, состоящий из 22 аминокислот. Однако дальнейшие исследования, направленные на уточнение механизма образования b-МСГ, показали, что получение b-МСГ человека было артефактом: выделенный гормон оказался фрагментом b-липотропина человека и наличие b-МСГ человека было связано с посмертными процессами аутолиза и протеолиза. У человека b-МСГ как самостоятельный гормон отсутствует (хотя не все исследователи с этим согласны), а меланоцитостимулирующим эффектом обладают два гормона: АКТГ и b-липотропин. При патологических состояниях, проявляющихся избыточной пигментацией (болезнь Иценко-Кушинга, болезнь Аддисона) и повышенным отложением меланина, всегда обнаруживается повышенное содержание в сыворотке крови как АКТГ, так и b-липотропина.

Меланоцитостимулирующие гормоны принимают участие в процессах образования и перераспределения пигмента в организме. Под влиянием МСГ изменяется активность ферментных систем в меланофорах, где из тирозина в присутствии тирозиназы образуется пигмент меланин. Дисперсные гранулы меланина агрегируются, давая темную окраску кожи. Этот переход меланина из дисперсного состояния в агрегатное (из геля в золь) осуществляется под влиянием внешних факторов (освещенность и др.).

Липотропины. Хорошо известно, что экстракты гипофиза оказывают жиромобилизующее и липолитическое действие. Однако в течение длительного времени все попытки выделить из гипофиза вещество, обладающее этими свойствами, оказывались безуспешными. В 1964-1966 гг. из гипофиза овцы был изолирован полипептид, обладающий указанными свойствами, названный b-липотропином и состоящий из 90 аминокислотных остатков. Исследованиями Ю. А. Панкова и др. (1972) уточнена структура свиного b-липотропина и установлено, что его молекула состоит из 91 аминокислотного остатка. Эти данные были подтверждены зарубежными исследователями. В этой же лаборатории была расшифрована последовательность в молекуле b-липотропина крупного рогатого скота. С-концевой фрагмент b-липотропина овцы, состоящий из 31 аминокислотного остатка, соответствует b-эндорфину. N-концевой фрагмент этой молекулы b-липотропина овцы, включающий 1-58 аминокислотные остатки и изолированный из гипофиза, получил название g-липотропина. Считается, что b-липотропин служит источником образования как b-эндорфина, так и g-липотропина. С-концевой фрагмент молекулы b-липотропина, включающий 18 аминокислот (41-58 липотропина овцы), соответствует последовательности молекулы b-МСГ.

b-Эндорфин состоит из 31 аминокислоты, причем N-концевые 5 аминокислот идентичны последовательности молекулы метионин энкефалина (метэнкефалин). Из гипофиза и головного мозга изолировано несколько С-концевых фрагментов b-эндорфина, которые названы a-эндорфином (b-эндорфин 1-16), g-эндорфином (b-эндорфин 1-17), d-эндорфином (1-27). Таким образом, опиоиды или морфиноподобные пептиды образуются из b-липотропина при действии специфических пептидаз, которые обнаруживаются как в гипофизе, так и в мозге. В гипофизе из общего предшественника ПОМК, имеющего мол. м. 28500 Д, в результате процессинга трипсиноподобные ферменты разрывают цепь, давая 2 пептида с мол. м. 23000 и 13000 Д. Из первого фрагмента в последующем образуется большой g-МСГ (фрагмент с мол. м. 16 кДа) и АКТГ. Второй пептид трансформируется в b-эндорфин и g-липотропин. В средней доле гипофиза или во внегипофизарных тканях из ПОМК также образуются два пептида. Из большого пептида - большой g-МСГ и АКТГ. АКТГ служит источником для a-МСГ и КЛИП (кортикоподобный пептид средней доли гипофиза). Из большого g-МСГ вычленяется маленький g-МСГ и N-концевой фрагмент. Второй пептид с мол. м. 13000, включающий в себя b-липотрофин, далее трансформируется в b-эндорфин и g-липотропин, из которого затем вычленяется b-МСГ.

Концентрация липотропинов в сыворотке крови колеблется от 10 до 35-40 пг/мл. Период полураспада b-липотропина около 20 мин. Регуляция его секреции осуществляется тем же механизмом, что и АКТГ, и обычно уровень b-липотропина в крови находится в прямой корреляции с содержанием АКТГ. Отсутствие такой корреляции наблюдается только в двух ситуациях. У больных, страдающих хронической недостаточностью почек и находящихся на гемодиализе, повышенный уровень липотропина объясняется снижением почечного клиренса, более длительным периодом жизни липотропина и меньшим ферментативным разрушением в циркуляции по сравнению с АКТГ. При болезни Аддисона и синдроме Нельсона лечение кортизолом быстро нормализует уровень АКТГ в крови, тогда как содержание липотропина остается повышенным. Механизм повышения b-липотропина в крови при этих заболеваниях тот же. S. Gibson и соавт. (1993) разработали иммунорадиометрический метод, позволяющий определять уровень всех производных ПОМК в сыворотке крови человека. Ими показано, что базальный уровень предшественников АКТГ составлял 5-40 пмоль/л, что было несколько выше или соответствовало содержанию АКТГ. Концентрация b-липотропина составила 2,5-6,7 пмоль/л; b-эндорфина - 1,7 пмоль/л; N-концевого фрагмента ПОМК - 5,6-16,8 пмоль/л. Уровень АКТГ, b-липотропина, b-эндорфина и N-концевого фрагмента ПОМК в сыворотке крови повышался в ответ на метопирон и снижался при проведении пробы с дексаметазоном. Концентрация предшественников АКТГ при этом не изменялась. В ответ на введение кортиколиберина содержание АКТГ, N-концевого фрагмента ПОМК и b-эндорфина в сыворотке крови также увеличивалось. У 20 больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, в ответ на введение кортиколиберина концентрация АКТГ превышала в 4 раза содержание предшественников АКТГ (медиана 459% и 96% соответственно).

b-Липотропин обладает липолитической и опиатоподобной активностью. Показано, что липолитическое действие гормона обусловлено фрагментом молекулы с последовательностью аминокислот 48-58, которая соответствует структуре b-МСГ. Морфиноподобное действие связано с С-концевым фрагментом, который повторяется в молекуле b-эндорфина.

Что касается b-эндорфина, то его значение в организме велико. Он принимает участие в процессах боли (анальгетический эффект) и обладает спазмолитической активностью. Участвует в половом поведении, питании, обучении, памяти и модулирует многие нейроэндокринные функции в организме. Анальгетический эффект связан с N-концевым фрагментом b-эндорфина, аминикислотная последовательность которого соответствует метэнкефалину. Однако эти два опиоида комплексируются и оказывают свое действие через различные рецепторы. Метэнкефалин связывается с d- рецепторами, тогда как b-эндорфин с мю- и d-рецепторами.